分文獻(xiàn)解讀｜慢性肺部感染促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移新機(jī)制

乳腺癌是一種高度惡性的腫瘤，可以轉(zhuǎn)移到各種器官，肺轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的重要原因之一。有研究表明轉(zhuǎn)移器官的免疫微環(huán)境在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。病原體如病毒和細(xì)菌的感染可以改變肺部的免疫狀態(tài)。然而，由細(xì)菌引起的慢性炎癥對(duì)在肺中形成抑制轉(zhuǎn)移作用的影響尚不清楚，并且特異性免疫介質(zhì)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響也在很大程度上沒(méi)有確定。近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=39.3）上發(fā)表題為“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils"的文章，通過(guò)對(duì)小鼠模型的研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性肺部細(xì)菌感染通過(guò)將一種具有促癌特性的腫瘤浸潤(rùn)MHCIIhi中性粒細(xì)胞亞型招募到肺部來(lái)增強(qiáng)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)肺組織中的CCL2是招募和維持MHCIIhi中性粒細(xì)胞的重要環(huán)境信號(hào)。該項(xiàng)研究將細(xì)菌-免疫交互作用與乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移聯(lián)系在一起，并將MHCIIhi中性粒細(xì)胞確定為慢性感染和腫瘤轉(zhuǎn)移之間的主要中介。欣博盛生物非常榮幸能夠作為供應(yīng)商為該項(xiàng)研究提供高品質(zhì)ELISA試劑盒，為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研貢獻(xiàn)一份力量。

引用產(chǎn)品

該研究使用了欣博盛QuantiCyto® Mouse CCL2/JE/MCP-1 ELISA kit（小鼠單核細(xì)胞趨化蛋白-1 ELISA試劑盒），來(lái)檢測(cè)小鼠血清樣本中CCL2 (MCP-1)的含量。

研究概述

乳腺癌肺轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的重要原因。乳腺癌及其他腫瘤患者均受腫瘤細(xì)胞的困擾，由于放療、化療等治療途徑會(huì)引起免疫損傷，腫瘤患者免疫防御能力較弱，易受致病菌侵襲導(dǎo)致慢性肺部感染。銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者肺部細(xì)菌檢出率較高的院內(nèi)感染細(xì)菌。因此，病原菌引起的慢性炎癥與乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系具有重要的研究意義。

圖. 慢性肺部細(xì)菌感染引發(fā)肺轉(zhuǎn)移機(jī)制示意圖

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)原位注射4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞建立了自發(fā)性轉(zhuǎn)移小鼠模型，并在腫瘤發(fā)生后向氣管內(nèi)注射包埋PAO1(銅綠假單胞菌菌株)的瓊脂微球，建立了慢性肺部感染(chronic pulmonary infection, CI)小鼠模型。雖然4T1乳腺癌細(xì)胞系是一種具備高度致瘤性和侵襲性的細(xì)胞系，能夠自發(fā)地從乳腺轉(zhuǎn)移到肺部，但研究結(jié)果表明慢性細(xì)菌感染加速了這一過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)在自發(fā)性乳腺癌MMTV-PyMT模型小鼠中進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)。同樣，由PAO1引起的慢性肺部感染增加了小鼠肺的重量，增強(qiáng)了乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，但不影響原位腫瘤的大小。然而急性感染可抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

基于慢性肺部感染可能改變肺部免疫微環(huán)境從而影響乳腺癌源性肺轉(zhuǎn)移過(guò)程的假設(shè)，通過(guò)質(zhì)譜流式檢測(cè)技術(shù)（CyTOF）表征慢性感染肺組織中的免疫細(xì)胞狀態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)----特的、在感染組高表達(dá)的MHCIIhi中性粒細(xì)胞群體。為了進(jìn)一步了解MHCIIhi中性粒細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程中是否發(fā)揮作用，研究團(tuán)隊(duì)從荷瘤小鼠體內(nèi)分離出中性粒細(xì)胞，比較MHCIIhi和MHCIIlow兩類(lèi)中性粒細(xì)胞的功能。結(jié)果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒細(xì)胞均可促進(jìn)腫瘤遷移，且與MHCIIlow中性粒細(xì)胞相比，MHCIIhi中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤遷移的影響更強(qiáng)，可能具備重塑肺部微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)從而轉(zhuǎn)移定植的作用。體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中，將MHCIIhi和MHCIIlow兩種中性粒細(xì)胞分別通過(guò)氣管滴入荷瘤小鼠肺中，結(jié)果顯示MHCIIhi組小鼠肺部具有更多的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。

為了探明慢性肺部細(xì)菌感染促進(jìn)MHCIIhi中性粒細(xì)胞向肺部募集的機(jī)制，作者通過(guò)RNA-seq測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了慢性感染的小鼠肺組織內(nèi)高表達(dá)CCL2趨化因子。qPCR和ELISA實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)了感染小鼠肺組織和外周血中高表達(dá)CCL2。CCL2募集的MHCIIhi中性粒細(xì)胞在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出促癌功能；用中和抗體封閉感染后的荷瘤小鼠的CCL2趨化因子，將顯著抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

該研究首-次證實(shí)慢性肺部細(xì)菌感染促進(jìn)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移進(jìn)程，慢性炎癥升高肺部CCL2的含量，CCL2遷移到外周血中募集具有促瘤作用的MHCIIhi中性粒細(xì)胞至肺組織，從而促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。該研究不僅豐富了中性粒細(xì)胞異質(zhì)性細(xì)胞亞群類(lèi)別，也為臨床控制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移提供了新的視角和證據(jù)，能夠?yàn)槟[瘤免疫治療提供新思路和理論依據(jù)。

文獻(xiàn)引用

Ma T, Tang Y, Wang T, et al. Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 296.

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