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共生白色念珠菌代謝物可增強巨噬細胞殺菌活性并防止膿毒癥

更新時間:2023-12-18   點擊次數:295次

膿毒癥(Sepsis)是因感染引起的反應失調導致的危及生命的器官功能障礙。腸道菌群被認為是膿毒癥發(fā)展的關鍵調節(jié)劑,但是其在膿毒癥中的作用尚不-完-全清楚。近期,南方醫(yī)科大學陳鵬教授、姜勇教授、周宏偉教授、陳燁教授、龔偉教授團隊在《Cellular & Molecular Immunology》(IF=24.1)上合作發(fā)表題為“A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis"的文章,在腸道菌群調控膿毒癥研究方面取得了一系列新進展。該研究證明,白色念珠菌水平在細菌性膿毒癥患者中顯著降低,白色念珠菌培養(yǎng)的上清顯著降低了盲腸結扎和穿刺(CLP)攻擊小鼠和大腸桿菌的細菌載量,并改善了膿毒癥豬的癥狀。


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引用產品

該項研究中使用了欣博盛生物(NeoBioscience Technology Co, Ltd)的QuantiCyto® Mouse IL-6 ELISA kit與QuantiCyto® Mouse TNF-α ELISA kit,檢測小鼠血清中細胞因子的水平。


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EMC004

QuantiCyto® Mouse IL-6 ELISA kit(小鼠白細胞介素-6)

7.8pg/ml

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QuantiCyto® Mouse TNF-α ELISA kit(小鼠腫瘤壞死因子-α)

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高分文獻解讀|共生白色念珠菌代謝物可增強巨噬細胞殺菌活性并防止膿毒癥 


研究詳情

膿毒癥是一種危及生命的器官功能障礙綜合征。盡管對膿毒癥診斷和治療已經取得了許多進展,但膿毒癥的死亡率仍然保持在25-30%左右;如果包括膿毒癥休克造成的后果,甚至可能增加到40-50%。巨噬細胞識別微生物病原體并分泌炎癥細胞因子和趨化因子,促進病原體在吞噬體中的吞噬。此外,活性氧(ROS)在吞噬作用后產生,高水平的ROS有助于快速有效地殺死被吞噬的病原體。在巨噬細胞中,受sirtuin 2 (SIRT2)調控的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)是ROS生成的關鍵調節(jié)劑,用于抵消過量ROS造成的損傷。SIRT2的缺失將增加巨噬細胞的吞噬作用,使得控制巨噬細胞中SIRT2介導的ROS產生成為一種潛在的膿毒癥治療策略。

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研究表明,真菌共生體在預防侵襲性感染方面具有多種益處。研究團隊評估了健康受試者和細菌性膿毒癥患者(根據臨床診斷未服用抗真菌藥物)糞便中白色念珠菌的豐度,結果證明細菌性膿毒癥患者的白色念珠菌顯著減少。小鼠實驗表明白色念珠菌培養(yǎng)物上清液中存在預防膿毒癥的分子。


有效快速的細菌清除是膿毒癥結果的基本決定因素,研究團隊用白色念珠菌培養(yǎng)物的上清液處理小鼠,并評估了血液、腹腔灌洗液和肝臟樣本中的細菌計數,并研究了上清液是否調節(jié)吞噬細胞的內在抗菌功能,結果表明白色念珠菌培養(yǎng)物上清液的有益作用與巨噬細胞殺菌活性的增加有關。在進一步研究中,團隊發(fā)現白色念珠菌產生苯-丙-酮酸(PPA),并證明PPA 直接與巨噬細胞中的 SIRT2 結合,通過調節(jié)SIRT2/G6PD/NADPH 軸增強細菌感染后巨噬細胞產生 ROS,且SIRT2 依賴性 ROS 產生增加在 PPA 誘導的細菌清除中不-可-或-缺。

為了進一步驗證白色念珠菌培養(yǎng)上清液(Sup給藥)和 PPA 在膿毒癥臨床相關大動物模型中的體內保護作用,在實驗豬中進行了實驗并得到了與小鼠模型中一致的結論,使用 Sup 或 PPA 促進細菌清除并對膿毒癥豬的器官具有保護作用。

高分文獻解讀|共生白色念珠菌代謝物可增強巨噬細胞殺菌活性并防止膿毒癥

最后,研究團隊通過分析 PPA 在人類巨噬細胞功能中發(fā)揮的作用來調查這些基本發(fā)現是否可以進行臨床轉化,并證明PPA能夠作為一種新型化合物來增強巨噬細胞的細菌清除能力。研究團隊進一步評估了急性生理學和慢性健康評估 (APACHE) II 評分較高(>中值)的膿毒癥患者的 PPA 循環(huán)水平,以確定人類不良疾病結果是否與 PPA 降低相關,證明了PPA 可能在人類細菌性膿毒癥中發(fā)揮關鍵作用。

該項研究系統(tǒng)地評估了來自共生白色念珠菌的苯-丙-酮酸(PPA)對膿毒癥發(fā)展的影響,證明了PPA在清除細菌性膿毒癥患者細菌中的重要性并擴大了對膿毒癥發(fā)展過程中宿主-真菌組相互作用的理解。因此,探索PPA及類似SIRT2抑制劑治療等有效策略,可能為膿毒癥的臨床治療提供新途徑。

  

文獻引用

Gu P, Liu R, Yang Q, et al. A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis. Cell Mol Immunol. 2023;20(10):1156-1170. doi:10.1038/s41423-023-01070-5

 

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膿毒癥(sepsis)是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征,病情兇險,病死率高。除全身炎癥反應綜合征和原發(fā)感染病灶的表現外,重癥患者還常有器官灌注不足的表現。目前膿毒癥的發(fā)病機制仍未完-全闡明,圍繞膿毒癥進行的研究將為膿毒癥的治療和預防帶來新的希望。


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