StressMarq——Alpha突觸核蛋白&神經(jīng)退行性疾病

Alpha突觸核蛋白科研背景

• Alpha突觸核蛋白約 15kDa, 140個(gè)氨基酸

• StressMarq在E. coli中過表達(dá)人源基因然后將蛋白從細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中純化出來

• 未折疊的alpha突觸核蛋白單體在12% SDS-PAGE上為~15 kDa的條帶

StressMarq的Alpha突觸核蛋白有以下兩類：

① 低內(nèi)毒素含量 (目錄號(hào): SPR-321, SPR-323, SPR-325)

② 超低內(nèi)毒素含量 (目錄號(hào): SPR-316, SPR-481)

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純化后的 Alpha 突觸核蛋白單體的 SDS-PAGE 分析, 純度 >95%
12% SDS-PAGE gel, Coomassie stained	12% Native-PAGE gel, Coomassie stained

突觸核蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用

Alpha突觸核蛋白被表明可以聚集形成各種類型的寡聚體和原纖維形式，它們像朊病毒一樣 “復(fù)制"，將 Alpha突觸核蛋白單體按照錯(cuò)誤折疊的樣本蛋白折疊成同樣的3D結(jié)構(gòu)。研究表明通過轉(zhuǎn)移這些錯(cuò)誤折疊的聚集體，疾病由一個(gè)神經(jīng)元擴(kuò)散到另一個(gè)神經(jīng)元，例如， 突觸錯(cuò)誤折疊的Alpha突觸核蛋白聚集體是有毒的并且可以使神經(jīng)元進(jìn)入細(xì)胞凋亡。

• 突觸核蛋白病指的是一類神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森 (PD)、 路易體癡呆 (DLB)、彌漫性路易體病 (DLBD)和多系統(tǒng)萎-縮 (MSA), 這些都是由錯(cuò)誤折疊的Alpha突觸核蛋白引起的。

• 已經(jīng)建立的帕金森疾病模型:

① 原代嚙齒動(dòng)物神經(jīng)元

② iPSC 誘導(dǎo)的人神經(jīng)元

③ 動(dòng)物模型 (小鼠, 大鼠和猴)

聚集體蛋白誘導(dǎo)的疾病模型可以模擬人病理現(xiàn)象用于研發(fā)新藥

Alpha 突觸核蛋白結(jié)構(gòu)

聚集核心區(qū)域 (NAC 區(qū)域) 是蛋白聚集的必要條件

來源: Ottolini et al. 

Alpha 突觸核蛋白病理學(xué)

來源: Jensforian; 

Alpha 突觸核蛋白聚集機(jī)制

來源: Vaikath et al.,

Alpha 突觸核蛋白毒性機(jī)制

來源: Wong & Krainc

帕金森病科研背景

• 帕金森病是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，癥狀包括：

① 運(yùn)動(dòng)障礙包括自主神經(jīng)功能失調(diào)

② 神經(jīng)精神病學(xué)的變化 (認(rèn)知, 想法, 睡眠和行為改變)

③ 感覺(尤其是嗅覺)的影響

• 帕金森病的生化機(jī)理是神經(jīng)元中不溶“路易體"的形成，主要成分是聚集的Alpha 突觸核蛋白

• Alpha 突觸核蛋白單體是高度易溶的小分子蛋白，沒有內(nèi)部結(jié)構(gòu)，在大腦中廣泛存在，主要集中在神經(jīng)元突觸前體末端

• Alpha 突觸核蛋白參與信號(hào)傳導(dǎo)的突觸小泡釋放, 包括多巴胺（調(diào)控運(yùn)動(dòng)）

• 可溶的錯(cuò)誤折疊的alpha 突觸核蛋白具有神經(jīng)毒性并且可以類朊病毒樣擴(kuò)散疾病

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Alpha 突觸核蛋白單體, 原纖維和寡聚體蛋白用于帕金森疾病研究

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